A klub Newton Heath (L&YR) F.C. néven alakult 1878-ban, a Lancashire-Yorkshire vasút Newton Heath-i depójának csapataként. 1902-ben, amikor a klub a csőd szélén állt, J.H. Davies vásárolta meg és átkeresztelte a Manchester United névre. A második világháború után a klub Sir Matt Busbyt szerződtette edzőnek, aki az ifjúsági csapatot felnőttcsapattá nevelve nagy sikereket ért el. A csapat 1956-ban és 1957-ben is megnyerte a bajnokságot. A sikersorozatot a müncheni légikatasztrófa törte meg, amelyben a csapat elvesztette nyolc játékosát. Sokan gondolták, hogy ez a klub végét jelenti, de a következő években újjáépítették a csapatot és 1965-ben és 1967-ben újra bajnokságot, majd 1968-ban Európa Kupát nyert.

Ezután hosszú szünet következett és a klub csak az 1990-es évektől vált újra sikeressé. Alex Ferguson irányításával a Manchester United 11 év alatt nyolcszor nyert bajnokságot, legutoljára 2002/2003-ban. 1999-ben a Manchester United volt az első csapat, amely ugyanabban a szezonban megnyerte az UEFA Bajnokok Ligáját, az angol bajnokságot és az angol kupát. A klub 1991 óta Plc (Public Limited Company) cégformában működik. 1999-ben a brit kormány megakadályozta, hogy Rupert Murdoch felvásárolja a céget, de 2005-ben Malcolm Glazer mégis ellenséges felvásárlást hajtott végre, ami nagy adósságokba taszította a klubot, hiszen a vételár jó része kölcsön volt.